ژنتیك پزشكی معمولاً بر مطالعه بیماریهای تك فاكتوری كروموزومی و بیماریهای تك ژنی تمركز دارد. اگرچه بیماریهایی مانند دیابت ، كانسر ، بیماریهای قلبی و عروق كرونر مسئول درصد بالایی از مرگ و میر در جوامع توسعه یافته هستند، نقش این بیماریها با توجه به افزایش جمعیت سالمندان در آینده پر رنگ تر نیز خواهد شد. این دسته از بیماریها معمولاً تابع الگوی ساده توارث نیستند و به صورت كمپلكس با سایر عوامل و فاكتورهای محیطی عمل می كنند. در واقع نه عامل ژنتیك و نه عامل محیطی هیچكدام به تنهایی مسئول بیماری نیستندو دراكثریت موارد فاكتورهای ژنتیك و محیطی به صورت مشترك و نه كاملاً مساوی ایفای نقش دارند.
در یك سر طیف بیماریهایی مانند دیستروفی عضلانی دوشن با منشاء كاملاً ژنتیك ، با تأثیر كم یا فقدان تأثیر مستقیم عوامل محیطی وجود داشته و در سر دیگر بیماریهای عفونی با منشاء عوامل محیطی تظاهر می كنند . بین این دو طیف بیماریهای شایع مانند دیابت شیرین ، هیپرتانسیون ، بیماریهای قلبی و عروق كرونر ، اسكیزوفرنی ، كانسرهای شایع و اختلالات مادرزادی با منشاء ژنتیكی و محیطی تظاهر می كنند.

زمینهِ ژنتیكی بیماریهای شایع
عوامل تك ژنی برای بسیاری از بیماریهای شایع به نسبت كم ولی با اهمیت بسیار مطرح هستند و این حقیقت به عنوان استعداد ژنتیكی وجود دارد. بیماریهای شایع به صورت تداخل پیچیده اثرات چند ژن مختلف ( به صورت توارث پلی ژنیك ) همراه با اثرات عوامل محیطی به عنوان توارث مولتی فاكتوریال مطرح هستند.
انواع و مكانیسم حساسیت ژنتیكی‌
حساسیت ژنتیكی برای یك بیماری خاص معمولاً از طریق توارث یك ژن غیر طبیعی با محصول غیر طبیعی آن در یك مسیر متابولیك اتفاق می افتد . مانند بیمار ی عروق كرونری(CAD) در زمینه هیپركلسترولمی فامیلیال ، در افراد با موتاسیون در این ژن . استعداد ژنتیكی عامل عمده تعیین كنندهCAD است كه قابل تغییر با عوامل محیطی تغییر پذیر مانند كاهش كلسترول رژیم غذایی و حذف ریسك فاكتورهایی مانند چاقی ، عدم فعالیت ورزشی و سیگار می باشد.
توارث یك استعداد تك ژنی ، الزاماً به معنای بروز بیماری نیست. برای بعضی از بیماریها تماس با عوامل محیطی خاص در تعیین ایجاد بیماری نقش دارد. برای مثال سیگار یا آلودگی شغلی تنفسی در ایجاد آمفیزم ریوی در یك فرد با نقص 1 a آنتی تریپسین. در موارد دیگر مكانیسم استعداد ژنتیكی می تواند كم رنگ تر باشد. و به صورت توارث تك ژنی پلی مورفیسم و با تظاهر حساسیت متفاوت افراد همراه باشد ، مانند میزان فعالیت استیل آلدهید هیدروژناز و الكلیسم.
علاوه بر این ، توارث تك ژنی پلی مورفیسم بعنوان تعیین كننده پاسخ به عوامل محیطی ناشناخته نیز مطرح می باشد مانندHLA و همراهی بعضی بیماریها مانند IDOM ،RA و سلیاك. این استعداد ژنتیكی حتی باعث پاسخ های متفاوت افراد در زمینه درمان طبی مانند متابولیسم ایزونیازید در درمان سل نیز می شود.
بررسی حساسیت های ارثی به بیماریهای شایع
بروز و شیوع یك بیماری در جمعیت های مختلف ، اثرات مهاجرت ، بررسی بروز وابستگان فرد بیمار ، فرزندخواندگی، مقایسه بیماری در دوقلوهای همسان و غیر همسان ، تعیین اثر عوامل محیطی و همچنین مطالعه گروههای خونی و پلی مورفیسمDNA و بیوشیمی آنهامی تواند از جمله راههای بررسی توارث استعداد ابتلا به یك بیماری باشد. همچنین مطالعات در نمونه حیوانی درموارد بیماریهای مشابه نیز می تواند كاربردی باشد.
درمورد بیماری های شایع مانند دیابت DM ، هیپرتانسیون ، CAD، زخم پپتیك ، اسكیزوفرنی ، كانسرها و اختلالات مادرزادی شایع ، الگوی توارث به صورت مولتی فاكتوریل بوده و پیشگیری از بیماریهای شایع شامل تعیین عامل محیطی علاوه بر وجود استعداد ژنتیكی است.
حین یافتن زمینه توارث بعضی از افراد جمعیت كاریر بیماریهای اتوزوم مغلوب و X-linked وابسته به جنس بوده و عده ای نیز برای بیماریهای اتوزوم غالب ، هتروزیگوت هستند كه میزان نفوذ بیماری در آنها كمتر شده و در سن بالاتری ظاهر می شود. تست های آزمایشگاهی متعددی برای یافتن افراد كاریر برای انواع اتوزوم و وابسته به جنس و موارد اتوزوم غالب فاقد علامت، ابداع شده است. در خصوص موارد اتوزوم مغلوب مانندTay- sachs و هموگلوبینوپاتی ها مانندsickle cll با احتمال قریب به یقین، از طرف بیوشیمی و یا تكنیك های خونی قابل تشخیص هستند. و در موارد دیگر از طریق بیوشیمی می توان وضعیت كاریر افراد را تأئید نمود. ( مانند كاریر هموفیلی). نسبت قابل توجهی از افراد كاریر اجباری هموفیلی می توانند انعقاد نرمالی داشته باشند.با وجود این نتایج نرمال رد كننده احتمال كاریر بودن د رخانمها نیست.
علایم بالینی در افراد كاریر
معمولاً افراد كاریر برای یك بیماری مشخص با علایم كلینیكی خفیف بیماری همراه هستند. بخصوص بعضی موارد وابسته به جنس بیماریها . این علایم معمولاً به قدری خفیفند كه در معاینه بالینی دقیق قابل تشخیص خواهند بود. گاهی اوقات این علایم چنان خفیف هستند كه ممكن است پاتولوژیك به حساب نیایند. ماننند الگوی موزائیسم آلبینیم چشمیX-L در یك خانم كاریر.
متأسفانه د ربیشتر موارد اتوزوم مغلوب و وابسته به جنس مغلوب هیچ علامتی در افراد كاریر وجود نداشته و یا همپوشانی با واریاسیون نرمال د رجمعیت عمومی دارد.
زنان كاریر برای هموفیلی تمایل زیادی به اكیموز دارند. و این علامت یك نشانهِ قابل اطمینان برا ی وضعیت كاریر نیست چراكه درصد زیادی از جمعیت عمومی این خاصیت را دارا می باشند.
بنابراین زمانی این علایم ارزشمند خواهد بود كه مطمئن شده باشیم علامت بالینی بیمار قطعاً پاتولوژیك است.
اختلالات بیوشیمی در كاریرها
یكی از مهمترین راهكارهای تعیین كاریر بودن برای بیماریهای اتوزوم مغلوب و وابسته به جنس یافتن اختلالات بیوشیمی درمورد بعضی از بیماریهاست . در بعضی از بیماریها این اختلالات در محصولات مستقیم ژنی قابل یافت هستند. در مورد كاریر بیماریTay-sachs محدوده فعالیت آنزیمی در حد واسط قرار می گیرد. بسیاری از اختلالات متابولیسمی مادرزادی ، فعالیت آنزیمی همپوشانی با محدودهِ نرمال دارد و به صورت قابل اعتماد متمایز كننده افراد نرمال و كاریر نمی باشد.
در بسیاری از بیماریهای تك ژنی ، اختلال بیوشیمیایی قابل استفاده در تشخیص بیماری ، نتیجهِ فعالیت مستقیم ژن نیست و بنابراین به جهت دوری از اولین فعالیتهای ژن در زمینه متابولیسم ، قدرت تمایز افراد كاریر و سالم راندارد.
در بیماری دیستروفی عضلانی دوشن ، افزایش نفوذ پذیری غشای عضلانی منتج از پروسه دیستروفی منجر به رها شدن آنزیمها به داخل جریان خون می شود. مقادیر افزایش یافته) CK كراتین كیناز) بعنوان اجزای بیماری قابل یافتن است. زنان كاریر اجباری دوشن ، مقادیر آنزیمی بالاتری از جمعیت عمومی زنان دارند. اگرچه معمولاً همپوشانی بین زنان نرمال و كاریر اجباری دیده می شود. درمورد بیماریهای وابسته بهX و عدم فعالیت اتفاقی یكX در زنان ، اكثریت زنان كاریر در بیماریهای وابسته به جنس از طریق روشهای بیوشیمی قابل شناسایی نیستند.
تشخیص پره سمپتوماتیك بیماریهای اتوزوم غالب‌
تعدادی از بیماریهای تك ژنی با توارث اتوزوم غالب وجود دارند كه معمولاً به صورت دیر رس و درسنین بالاتری بروز می نمایند. معمولاً الگوی توارث با نفوذپذیری متغیری همراه است. در معاینه بالینی این افراد معمولاً یافته ای به نفع بیماری وجود داردكه راهنمای وجود بیماری می باشد. بعنوان مثال وجود پیگمانتاسیون عنبیه (ندول(lisch در نوروفیبروماتوزتیپ I ، اگرچه 15 درصد افراد طبیعی در جمعیت عمومی می توانند این ندولها را داشته باشند.
هم چنین استفاده ازEMG در موارد دیستروفی های ارثی در اشخاص پره سمپتوماتیك كه سریعاً توسط آنالیزDNA برای تكرارهای سه تایی نوكلئویدی جایگزین گردیده است.
در راستای تشخیص موارد پره سمپتوماتیك گاهی استفاده از تستهای بیوشیمی مانند كلسترول سرم در تشخیص هیپركلسترولمی فامیلی و استفاده از پورفیرین ادراری یا نقص آنزیمی خاص در پورفیریای غالب كمك كننده است.
اصول اخلاقی در یافتن موارد كاریر و تستهای پیش بینی كننده ابتلاء بیماری
فواید شخصی در یافتن افر اد در معرض خطر ابتلا به بیماریهای اتوزوم یا وابسته به جنس مغلوب وجود دارد. بخصوص در مورد افرادی كه قصد بچه دار شدن نیز دارند.و ماهیت بیماری آنها دیررس می باشد. به عنوان مثال انجام كولونوسكوپی جهت یافتن پولیپ در افرادی كه در خطر ابتلا به پولیپوز آدنوماتوز فامیلیال هستند كمك می كند كه در صورت یافتن پولیپ ، اقدامات پییشگیرانه و انجام اسكرین د رافراد وابسته نیز صورت گیرد. و در افرادی كه این موتاسیون را ندارند انجام اسكرین لزومی نخواهد داشت.
از طرفی در مورد بیماریهایی كه با الگوی اتوزوم غالب درمان موثری وجود ندارد، نتایج بررسی زودتر از موعد ، جهت تشخیص موارد پره سمپتوماتیك نامشخص است. برای مثال در بیماری هانتینگتون به علت عدم وجود درمان مؤثر جهت به تاخیر انداختن شروع بیماری و یا پیشرفت آن ، فایده تستهای پیش بینی كننده مورد سئوال است ، بنابراین مهم است كه متذكر شویم انجام تست های پیش بینی كننده تنها در مورد بیماریهای قابل كنترل می تواند نقش مثبتی ایفا كند . بنابراین انجام اینگونه تستها مخصوصاً در مورد كودكان به لحاظ اخلاقی تا زمانیكه خود كودكان، به سن تصمیم گیری رسیده و یا خطر كشنده ای برا ی سلامتی آنها مطرح نیست بهتر است به تعویق افتد. فواید و مضرات تشخیص پره سمپوماتیك یا انجام تستهای پیش بینی كننده، اجزای عملی و حقوق مجزایی دارد كه در مورد هر فرد به صورت اختصاصی باید تصمیم گیری شود.


نویسنده:دکتر محمد منصوری